Boala celiacă la adulţi, cu anticorpi de receptori de acetilcolină pozitivi miastenia gravis

ARTICOLE RECOMANDATE

• Boala celiacă: Ce noutăţi mai sunt?
• Distrofia miotonică la un pacient cu boală celiacă: o nouă asociere?

Rezumat

Boala celiacă a fost asociată cu unele maladii autoimune. Un bărbat în vârsta de 40 de ani, sportiv de performanţă activ cu boală celiacă, a răspuns la o dietă fără gluten, dar a dezvoltat slăbiciune motoare cu anticorpi de receptori de acetilcolină pozitivi miastenia gravis, o maladie raportată cu o prevalenţă de 1 la 5000. Această posibilă asociere între miastenia gravis şi boala celiacă a fost ulterior explorată în studii serologice. Mostrele serice îngheţate de la 23 de pacienţi cu anticorpi de receptori de acetilcolină pozitivi miastenia gravis fără simptome intestinale, au fost utilizate pentru investigarea bolii celiace. Au fost examinaţi atât anticorpii endomisium cât şi transglutaminasă tisulară. Unul din 23 (sau aproape 4.3%) erau pozitivi atât pentru anticorpi endomisium IgA, cât şi anticorpi transglutaminasă tisulară IgA. Studii endoscopice au evidenţiat ulterior lezarea striată a mucoasei duodenale, iar biopsiile au confirmat modificările histopatologice ale bolii celiace. Boala celiacă şi miastenia gravis s-ar putea manifesta simultan mai frecvent decât se estimează la ora actuală. Prezenţa slăbiciunii motoare în boala celiacă, ar putea fi un indiciu pentru miastenia gravis ocultă, chiar în absenţa simptomelor intestinale.

INTRODUCERE

O serie de tulburări neurologice au fost identificate la pacienţii afectaţi de boala celiacă.¹ Ocazional, apar în primă fază modificări neurologice, iar boala celiacă este mai târziu recunoscută.² Boala celiacă este considerată o maladie imun mediată, care afectează intestinul subţire proximal şi conduce la o absorbţie redusă a nutrienţilor, diaree şi scădere în greutate. Tratamentul cu o dietă gluten-free este de obicei suficient. Oboseala evidentă şi slăbiciunea s-ar putea manifesta în multe tulburări cronice, incluzând boala celiacă. Oricum, în acest caz, a fost descoperită de asemeni miastenia gravis simultană.³

Au fost de asemeni finalizate investigaţiile serologice pentru anticorpi de boală celiacă, folosind mostre îngheţate dintr-o bancă de seruri ale 23 de pacienţi suplimentari, cu anticorpi de receptori de acetilcolină pozitivi miastenia gravis. Din aceste mostre serice conservate, una a fost identificată atât cu anticorpi pozitivi IgA endomisium (EMA), cât şi anticorpi IgA transglutaminasă tisulară (tTG). Evaluarea clinică ulterioară, incluzând studiile de biopsie endoscopice, a confirmat constatarea bolii celiace. Deşi rară şi estimată cu o prevalenţă de 1 la 5000, miastenia gravis ar putea exista mai frecvent decât se consideră dacă boala celiacă este de asemeni prezentă. Oboseala continuă şi slăbiciunea musculară profundă đin boala celiacă ar putea fi un indiciu clinic că această maladie neurologică imun mediată, miastenia gravis, este prezentă.

STUDIU DE CAZ CLINIC

Un bărbat de 40 de ani cultivator de orhidee, a fost iniţial investigat pentru diaree şi scădere în greutate cu 10 kg, cu oboseală generalizată intermitentă. Analiza anticorpilor tTG IgA, era crescută la 89 de unităţi (normal, < 20 unităţi). Gastroscopia şi colonoscopia erau vizual normale, dar biopsiile intestinului subţire au evidenţiat modificări specifice bolii celiace cu atrofie vilozitară hiperplastică criptică (ex. leziuni „aplatizate” severe, lezare Marsh 3). Tratamentul cu o dietă fără gluten a condus la o rezoluţie rapidă a diareei şi scăderii în greutate. Analiza anticorpilor IgA tTG  s-a normalizat de asemeni complet către 10.2 unităţi.

În orice caz, în iulie 2003 oboseala sa era persistentă, iar slăbiciunea a devenit progresivă şi s-a generalizat. Deşi calităţile sale fizice erau binecunoscute local, anterior fiind plasat pe locul 6 într-o competiţie internaţională de forţă, s-a împiedicat şi a căzut cu uşurinţă, slăbiciunea fiind evident exacerbată din cauza solicitării. S-a instalat o oboseală pronunţată a piciorului, în special în timp ce stătea pe o scară pentru cules piersicile. Odată apărută oboseala, era incapabil să pună pasul pe următoarea treaptă a scării, ţinându-se cu ambele mâini.

În timp ce culegea piersici, a observat de asemeni că putea să-şi ridice mâinile peste nivelul umerilor pentru 15 minute înainte de a nu-şi mai putea ridica braţele. În timpul anului precedent, s-a instalat de asemeni oboseala la mestecare, laolaltă cu ptoza pleoapei drepte şi diplopiei.

Examinarea neurologică amănunţită a evidenţiat oboseală musculară rapidă după exerciţii repetitive. A fost observată ptoza bilaterală cu expresie facială plată, dar vorbire normală. Mişcările extraoculare erau anormale cu slăbirea progresivă a elevaţiei oculare după 20-30 sec. de privire ascendentă cu focalizare continuă, laolaltă cu ptoza în curs de agravare. Diplopia era de asemeni evidentă. După un minut de privit voluntar în sus, era incapabil de a-şi ridica ochii dincolo de poziţia de început. Muşchii faciali erau tonifiaţi. Examinarea extremităţilor superioare a relevat oboseala deltoidului după 10-15 mişcări repetitive, iar examinarea extremităţilor inferioare a relevat că 9 genoflexiuni din poziţia aşezat au provocat oboseală totală şi incapacitatea de a sta vertical. Reflexele şi examinarea tactilă erau normale. Examinarea Miastenia Gravis Cantitativă (QMG) avea un punctaj de 18 (normal, 0, maximum deficit, 39).⁴ Un test Mestinon a oferit un răspuns evident cu revenirea la forţa normală. Stimularea normală a confirmat existenţa decrementului. Tomografia computerizată a pieptului nu a relevat evidenţa unui timom. Anticorpii receptorilor de acetilcolină erau 22.0 de nm/L (normal, < 0.1 nm/L). Diagnosticul final era anticorpi de receptori de acetilcolină pozitivi, miastenia gravis generalizată clasa IIIb (clasificarea Osserman).⁵

Tratamentul ulterior cu Prednison şi Mestinon a oferit o îmbunătăţire parţială a slăbiciunii motoare. A fost  efectuată timectomia, iar timusul rezecat s-a observat a fi mărit (10 cm × 9 cm × 2 cm). Evaluarea microscopică a semnalat ţesut timic normal, fără hiperplazie sau evidenţa de timom. Post-operator, slăbiciunea lui la solicitare a persistat, iar anticorpii la receptorii de acetilcolină au crescut până în Noiembrie 2004 la 38.4 nmol/L. În următorii 3 ani, simptomele lui s-au îmbunătăţit cu infuzia gamaglobulinei împreună cu adăugarea micofenolat mofetil-ului şi ciclosporinei. Scorul lui QMG s-a normalizat către 3 cu o oarecare diplopie persistentă şi slăbiciune facială minoră. Această îmbunătăţire clinică a fost însoţită de ameliorarea serologică cu niveluri reduse de anticorpi antiacetilcolină de 23 nmol/L.

STUDII SEROLOGICE SPECIALE

Un total de 23 de pacienţi cu anticorpi de receptori de acetilcolină pozitivi miastenia gravis erau identificaţi prin Laboratoarele de Neuroimunologie din Centrul de Cercetare a Creierului (Dr. Joel Oger). Anticorpii de receptori de acetilcolină au fost măsuraţi folosind o analiză modificată de radioimunoprecipitare.⁶ Aprobarea de a testa mostrele pentru concentraţiile anticorpilor endomisiali şi transglutaminasă tisulară IgA a fost obţinută prin Comitetul Etic de Cercetare Clinică, după cum s-a menţionat anterior.^7,8

Mostrele reziduale îngheţate şi conservate de la această bancă de seruri miastenia au fost analizate cantitativ pentru anticorpi EMA IgA şi tTG IgA. EMA IgA au fost identificaţi prin utilizarea imunofluorescenţei împotriva cordonului ombilical uman, folosind metoda descrisă de Ladinser et al.⁹, măsurând serul pentru o diluţie iniţială de 1:5. Cu această metodă, serurile pozitive erau repetate la diluţii crescute până când deveneau  negative. Titrele de anticorpi tTG IgA erau măsurate utilizând o metoda ELISA bazată pe cea raportată de către Dieterich et al.¹⁰ dar modificată pentru a justifica diferenţele locale în oferta ştiinţifică.
În timpul evaluării iniţiale a acestei analize, un interval de referinţă de până la 140U/ml (3 SDs peste medie, 99% limitele de încredere), a fost calculat din titrele martorilor pentru boala intestinală la adulţi, cu biopsii intestinale normale, şi pe seruri de la adulţi cu boală celiacă stabilită prin biopsie, după cum s-a observat de către Gillett şi Freeman.¹¹ În timpul validării toţi pacienţii deficienţi IgA au fost găsiţi cu titre de 5 U/ml sau mai scăzute. Pentru acest studiu, de aceea, mostrele cu titre de 5 U/ml sau mai scăzute au fost testate pentru deficit IgA folosind kitul NOR-Partigen Total IgA (Behring Diagnostics Inc, USA).

REZULTATELE INVESTIGAŢIEI

Toate cele 23 de mostre au fost examinate atât pentru EMA IgA cât şi IgA tTG. O mostră a fost pozitivă EmA iar cuantificarea a oferit un rezultat de 1160 U/mL. Toate celelalte mostre serice erau negative pentru EmA. Pentru cuantificarea tTG folosind această metodă de analiză, toate celelalte mostre serice aveau mai puţin de 95 U/mL. Singurul pacient pozitiv, o femeie de 16 ani, a derulat evaluarea endoscopică care a evidenţiat lezarea mucozală în zigzag a duodenului, conform cu boala celiacă. Constatările au fost confirmate de o evaluare histologică a unor mici biopsii intestinale, şi a fost iniţiată o dietă fără gluten.

DISCUŢIE

Aceste studii sugerează că miastenia gravis, o maladie neuromusculară autoimună, ar putea apărea mai des împreună cu boala celiacă la adulţi, decât se consideră în prezent. La cei mai mulţi pacienţi cu miastenia gravis, anticorpii circulanţi se crede că ar bloca receptorii de acetilcolină la nivelul joncţiunii neuromusculare post-sinaptice, inhibând efectele stimulatoare ale neurotransmiţătorului acetilcolină, provocând slăbiciune musculară. Apare atât slăbiciune musculară generalizată, cât şi localizată, în mod special împreună cu efortul, dar acestea ar fi de conceput să fie atribuite unor variate condiţii medicale, incluzând boala celiacă. La adulţii cu boală celiacă, slăbiciunea şi oboseala ar putea de asemeni rezulta din modificări ale nervilor (ex. leziuni nervoase periferice)¹², sau alternativ, muşchii scheletici (ex. rabdomioliză, miozită).^13,14

Alternativ, ar putea fi responsabilă epuizarea nutriţională asociată cu modificările electrolitice precum hipokalemia¹⁵ sau o stare deficitară proteic cum este hipoalbuminemia. Raportarea de faţă accentuează mai departe că miastenia gravis ar trebui de asemeni considerată ca o asociere specifică atât cu boala celiacă simptomatică sau clasică, precum şi boala subclinică caracterizată în primă fază prin rezultatele investigaţiilor.

Miastenia gravis este rară, cu estimări de aproape 1 la 5000 în Statele Unite, în timp ce boala celiacă a fost estimată că ar apărea pentru aproape 1 din 200. Deşi manifestarea simultană a acestor două boli ar putea fi o coincidenţă, există acum alte dovezi disponibile pentru a sugera că aceste tulburări mediate imun, apar împreună mai frecvent decât se apreciază la ora actuală. Mai întâi, primele raportări de caz din Europa au consemnat miastenia gravis împreună cu boala celiacă.^16,18 În al doilea rând, tipuri similare (B8 şi DR3) ale antigenului leucocitar uman (HLA) par a predispune independent atât la miastenia gravis cât şi boala celiacă. În al treilea rând, alte studii istoric-serologice de trecere în revistă cu anticorpi diferiţi, dar mai puţin specifici, au fost pozitive. De exemplu, anticorpii antireticulină (prezenţi în boala celiacă), au fost anterior menţionate în miastenia gravis.¹⁹ În cele din urmă, receptorii de acetilcolină au fost recent identificaţi de către alţii în boala celiacă.²⁰ In studiul actual, atât anticorpii IgA EMA cât şi IgA tTG în boala celiacă a fost găsiţi la pacienţii cu miastenia gravis, în timp ce anticorpii la receptorii de acetilcolină au fost identificaţi în boala celiacă înainte şi după tratamentul prin dieta fără gluten. În acest caz, pacienţii seropozitivi erau confirmaţi că au biopsii intestinale pozitive.

Boala celiacă va trebui adăugată la lista în creştere a altor boli autoimune care au fost asociate cu miastenia gravis, incluzând diabetul, artrita reumatoida, boala tiroidei, neuromielita optică (post-timectomie miastenia gravis)²¹ şi scleroza multiplă.²² Suspiciunea unui mecanism comun între aceste boli este bine susţinută de haplotipurile HLA comune, manifestarea simultană în aceleaşi familii, şi confirmată de existenţa lor la aceiaşi pacienţi.

CONCLUZIE

În concluzie, aceste studii sugerează ca boala celiacă şi miastenia gravis ar putea coexista mai frecvent decât se apreciază la ora actuală, în parte fiindcă modificările clinice ar putea fi subtile şi dificil de recunoscut. Frecvenţa exactă a bolii celiace în această populaţie cu miastenia este necunoscută, serul fiind recoltat de-a lungul deceniului anterior, şi cazuri suplimentare de boală celiacă ar fi putut fi identificate ulterior. Studiile viitoare de investigaţie ale anticorpilor pentru cercetarea frecvenţei bolii celiace în miastenia gravis şi vice versa, precum şi ale rudelor, rămân a fi elucidate.

Autorii sunt recunoscători Dr. Terry Maguire, Dr. David Israel, Dr. Kevin Farrell şi Dr. DA Adams pentru sprijinul acordat în asistenţa clinică.

REFERINŢE: vezi sursa

miastenia gravis, boala celiacă, anticorpi, acetilcolină

SURSA: Adult celiac disease with acetylcholine receptor antibody positive myasthenia gravis