Anticoncepţionale orale, epigenetică şi autism
AUTOR: Kim Elizabeth Strifert, MA
14 Octombrie 2015
Anticoncepţionale orale şi autism
De-a lungul ultimelor câteva luni, am publicat o serie de articole explorând legătura potenţială între utilizarea contraceptivelor orale şi prevalenţa crescută a Tulburărilor de Spectru Autist (aici, aici, aici, aici, şi aici). Ipoteza mea este că hormonii sintetici din contraceptivele orale, au fost creaţi pentru a imita hormonii naturali umani, şi pentru a perturba funcţia endocrină în scopul prevenirii sarcinii, însă ar putea efecte dăunătoare asupra neurodezvoltării la urmaşii femeilor care la folosesc [1].
Mecanismele prin care administrarea de anticoncepţionale orale provoacă modificări de neurodezvoltare, ies treptat la iveală. Se pare că în plus faţă de prevenirea sarcinii, hormonii sintetici precum etinilestradiol, folosiţi în cele mai multe medicamente pentru controlul naşterilor, iniţiază transformări epigenetice în oocite (ouă), provocând modificări persistente în expresia genei beta a receptorului de estrogen (ERβ). Când aceste ouă fertilizează şi rezultă concepţia, modificările în gena receptorului de estrogen, au efecte asupra expresiei autismului şi altor tulburări de neurodezvoltare.
Etinilestradiolul este un disruptor endocrin
Iată cum etinilestradiolul utilizat în anticoncepţionale orale, schimbă în mod nefavorabil starea oocitului. Aveţi răbdare, este puţin complicat, dar dacă sunteţi o femeie care foloseşte sau are în vedere utilizarea de anticoncepţionale orale, este important ca aceste informaţii să fie înţelese.
Etinilestradioloul este un cunoscut disruptor endocrin. Orice perturbă hormonii endogeni, poate fi considerat un disruptor endocrin. Apar dovezi că etinilestradiolul ar putea declanşa cea ce se numeşte metilarea ADN a genei receptorului de estrogen. Care determină apoi scăderea ARN-ului mesager, având drept rezultat afectarea semnalizarii cerebrale a estrogenului la urmaşi [2]. Să aprofundăm acest lucru.
Metilarea înseamnă că pe calea unui proces chimic, o genă este activată (hipometilare), dezactivată (metilare) de către o enzimă sau proteină. Cercetătorii cred că metilarea este unul dintr-o serie de mecanisme prin care interacţiunile de mediu influenţează activitatea genetică. În acest caz, etinilestradiolul inactivează sau dezactivează nişte procese importante care sunt asociate cu semnalizarea estrogenului, şi anume activitatea receptorilor.
Metilarea şi alte reacţii epigenetice, influenţează sănătatea şi procesele patologice de-a lungul generaţiilor. Aceasta este numită transmitere generaţională. Prin urmare, suspectez că efectele distructive ale etinilstradiolului asupra receptorilor de estrogen, sunt transgeneraţionale. Acest lucru este posibil fiindcă gena receptorilor de estrogen, ar putea fi o genă imprimată. Imprimarea este un fenomen epigenetic dinamic, prin care anumite gene sunt exprimate într-o manieră dependentă de originea parentală. Dacă gena alelă (o formă alternativă a aceleiaşi gene) moştenită de la tată este imprimată, este prin urmare inactivată, şi doar gena alelă de la mamă este exprimată. Dacă alela de la mamă este imprimată, atunci doar cea de la tată este exprimată.
Dacă gena receptorului de estrogen este una imprimată şi inactivată, atunci amprentele metilării induse de anticoncepţionale, ar putea fi protejate de demetilarea globală. Iar acesta este un proces protector despre care se crede că are loc prin diferenţierea totală a celulelor somatice, şi are loc doar de două ori în timpul dezvoltării, în celulele embrionare primare, şi în embrionul în faza de preimplant. Dacă amprentele metilării sunt protejate de demetilarea globală, vor fi menţinute prin fertilizare şi peste generaţiile urmaşilor.
Pentru a sumariza, modificări permanente ale funcţiei celulelor ar fi transmise prin metilarea aberantă, continuată pe baza mecanismului normal de imprimare care protejează amprentele epigenetice de reversie sau demetilare. În timp ce etinilestradiolul are succes în prevenirea sarcinii, ar putea afecta oocitele astfel încât urmaşul care apare din aceste oocite, să poarte acelaşi defect.
În plus, efectele dăunătoare ale expunerii la anticoncepţionale orale, s-ar putea perpetua sau chiar amplifica peste generaţii, ca rezultat atât al transmiterii transgeneraţionale a programării epigenetice alterate, dar şi al expunerii continuate de-a lungul generaţiilor. Acest lucru are potenţialul de a conferi sensibilitatea la boală pentru un moment ulterior, în timp [3,4,5]. În timp ce acest concept este speculativ în cazul utilizării contraceptivelor orale, imprimarea transgeneraţională a fost pentru prima dată studiată la fiinţele umane, în cazuri ale factorilor nutritivi [6,7,8]. Suplimentar factorilor nutriţionali, studiile animale au demonstrat că estrogenii, androgenii, progestagenii sau molecule similare active la nivel de receptori, precum disruptorii endocrini, pot avea efecte transgeneraţionale dăunătoare [4,9,10].
Cum este afectată funcţia creierului de receptorii de estrogen disfuncţionali şi reglarea estradiolului
Receptorii de estrogen influenţează reglarea nivelurilor endogene de estradiol. Estradiolul este estrogenul principal pe care organismul nostru îl sintetizează pentru a regla o varietate de funcţii reproductive şi nereproductive. Receptorii de estrogen sunt localizaţi în tot organismul, în plămâni, inimă, celule grase, şi în creier.
Menţinerea unor concentraţii adecvate de estradiol în creier este critică pentru dispoziţie, memorie şi o serie de funcţii cognitive. Estradiolul are o importanţă critică fiindcă influenţează direct funcţia creierului prin receptorii de estrogen localizaţi pe neuroni în multe zone din creier. Estradiolul are efecte protectoare directe asupra neuronilor şi ajută la întreţinerea şi supravieţuirea neuronilor. Estrogenii endogeni precum estradiolul, stimulează creşterea nervilor şi a viabilităţii, refacerea neuronilor afectaţi, şi influenţează ramificarea dendritică. Estradiolul creşte de asemeni concentraţia neurotransmiţătorilor cum sunt serotonina, dopamina, şi norepinefrina, şi influenţează eliberarea lor, reabsorbţia şi inactivarea enzimatică. În plus, estradiolul creşte numărul receptorilor pentru aceşti neurotransmiţători.
Estrogenii sintetici, precum etiniliestradiolul folosit în multe formule anticoncepţionale, ar putea afecta nefavorabil echilibrul estrogenilor endogeni cum este şi estradiolul, perturbând căile hormonale susceptibile, şi afectând expresia receptorilor de estrogen. Când recptorii de estrogen sunt afectaţi, nu doar concentraţiile de hormoni sunt cel mai probabil afectate, dar şi acele funcţii pentru reglarea cărora sunt responsabili acest hormon şi receptorii lui; cum ar fi dispoziţia, memoria şi cogniţia.
Receptori de estrogen, dispoziţie şi cogniţie
Expresia modificată a receptorilor de estrogen, a fost asociată cu răspunsuri afective alterate, depresie, tulburări de dispoziţie, disfuncţie cognitivă, degenerarea creierului, şi multe alte tulburări endocrine [11-16]. Suplimentar confirmării că receptorii de estrogen sunt un factor în răspunsurile afective [11], există dovezi certe pentru implicarea estradiolului în reglarea dispoziţiei şi a funcţiilor cognitive [12,13,14]. Fiindcă hipocampul, cortexul entorhinal şi talamusul, par a fi zone dominate de receptorii de estrogen beta (ERβ), sugerează un rol pentru ERβ în cogniţie, memoria non-afectivă şi funcţiile motrice [13,14]. Copiii cu autism au dificultăţi remarcabile în toate aceste zone.
Cercetările arată de asemeni că estrogenul poate regla sistemul serotoninei (5-HT), care a fost asociat cu tulburările afective [13,14]. Suplimentar, studii recente care au utilizat receptori de estrogen la şoareci inactivaţi, au asistat definirea funcţiei receptorilor de estrogen în degenerarea creierului [15]. Studii in vivo şi in vitro arată de asemeni că receptorii de estrogen sunt mecanic implicaţi în tulburările enocrine asociate [16]. Dat fiind că ERβ este principalul receptor de estrogen exprimat în cortexul cerebral, hipocampus şi cerebel [16], nu este greu să ne imaginăm cum mecanisme epigenetice provoacă modificări persistente în expresia genelor receptorului de estrogen beta (ERβ), având drept rezultat tulburări de neurodezvoltare precum autismul.
Remarcabil cum un studiu recent a descoperit o asociere semnificativă a nivelurilor scăzute ale genei ERβ, cu scorurile Coeficientului de Spectru Autist şi Coeficientul de Empatie la oamenii cu autism [18].
Dovada dereglării receptorului de estrogen beta
Motivaţia acestei ipoteze epigenetice, vine dintr-un studiu recent: Pillai et al., Dereglarea receptorului de estrogen beta (ERbeta), aromatazei (CYP19A1) şi coactivatorilor ER în girusul median frontal al subiecţilor cu tulburări de spectru autist. Acest studiu examinează ţesutul cerebral al oamenilor care au TSA. Savanţii au descoperit că ţesutul cerebral al celor cu TSA, are niveluri cu mult mai scăzute dintr-un receptor de estrogen esenţial si alte proteine estrogenice asociate [19]. Savanţii au măsurat expresia proteinelor implicate în căile de semnalizare a estrogenului în ţesutul cerebral, măsurând nivelurile receptorului de estrogen beta şi al aromatazei, o enzimă care transformă testosteronul în estradiol. Pillai et al. au găsit cu 35% mai puţin ERβ. Suplimentar, au descoperit mult mai puţin ARN mesager al coregulatorilor de de estrogen SRC1, CBP şi P/CAF la 34%, 77% şi respectiv 52% [19]. Rezultatele lor oferă dovezi certe ale dereglării ERβ şi coregulatorilor în creierul subiecţilor cu TSA. Datele lor sugerează regularea sincronizată a moleculelor de semnalizare ER, are o funcţie semnificativă în semnalizarea ER la nivelul creierului, şi că această reţea coordonată ar putea fi compromisă la oamenii cu TSA.
Tot mai multe cercetări sprijină ipoteza că mecanisme epigenetice prvoacă modificări persistente în expresia genelor receptorului de estrogen beta, care au drept rezultat autismul la urmaşii femeilor care folosesc anticoncepţionale orale. Ceea ce este poate cel mai îngrijorător, ar putea fi că efectele adverse ale metilării ADN ale genei receptorului de estrogen, sunt transgeneraţionale.
Consideraţii finale
Tocmai începem să înţelegem cum disruptorii endocrini pot modifica dezvoltarea unor ţesuturi specifice care conduc către o vulnerabilitate crescută pentru tulburări şi boli. Şi tocmai începem să apreciem rolul critic pe care hormonii îl au în neurodezvoltare, incluzând circuitele neuroendocrine care controlează fiziologia şi comportamentul specific sexelor care ar putea conduce către stări comportamentale şi psihiatrice. Ca femei, avem de luat o decizie crucială în ce priveşte tipul de anticoncepţionale utilizate. Fiindcă sunt riscuri inerente pentru toate medicamentele pe care le administrăm, este important să înţelegem în totalitate toate riscurile medicamentelor pe care alegem să le folosim. Deşi această cercetări sunt în faza lor de început, sunt tot mai multe dovezi că etinilestradiolul iniţiază modificări epigenetice care determină modificări persistente în expresia genelor receptorului de estrogen, contribuind pentru riscul autismului la urmaşi.
SURSA: Hormones Matter
ARTICOLE RECOMANDATE