Ameliorarea funcţiei renale la pacienţii cu epidermoliza buloasă după dieta fără gluten: două cazuri

Rezumat

Epidermoliza buloasă (EB) este o boală genetică rară, moştenită, caracterizată de un răspuns anormal al pielii şi mucoasei la traumatismele fizice. EB distrofică este adeseori asociată cu multiple complicaţii extracutanate. Aceste complicaţii implică fie ţesuturile epiteliale asociate sau alte organe. Mai specific, câteva complicaţii renale au fost descrise pentru EBD în forma recesivă, cum sunt amiloidoza, glomerulonefrita post-infecţioasă, obstrucţia tractului urinar superior şi inferior şi nefropatia-IgA (IgAN). În cazurile raportate mai jos, avem doi pacienţi diagnosticaţi cu EBD care au manifestat compromiterea funcţiei renale şi proteinurie. Schimbarea dietei obişnuite către una fără gluten, a adus beneficii ambilor pacienţi, de vreme ce funcţia renală a fost recuperată, iar proteinuria rezolvată.

Mai mult, o îmbunătăţire generală a stării de sănătate a fost observată, dat fiind ameliorarea condiţiei nutritive şi creşterea osoasă îmbunătăţită. Suplimentar, la ambii pacienţi prezenţa autoanticorpilor anti-COL7 sugera o formă autoimună a bolii. De aceea, pacienţii au primit doze reduse de betametasonă, utilă pentru reducerea stării inflamatoare şi pentru controlarea funcţiei sistemului imun. În concluzie, rezultatele ne-au făcut să presupunem că la aceşti pacienti, din cauza fragilităţii mucoasei intestinale, absenţa glutenului din dietă ar putea fi benefică.

Introducere

Epidermoliza buloasă (EB), este o boală genetică rară, moştenită, caracterizată de un răspuns anormal al pielii şi mucoasei la traumatismele fizice. EB este clasificată în trei forme principale: simplex, juncţională, şi cea distrofică¹. Formele distrofice ale EB (EBD) sunt însoţite de cicatrici extinse din cauza formării de bule sublamina densa pe piele. Particularitatea ultrastructurală a formelor distrofice ale EB, constă din aberaţii ale fibrilelor de ancorare, fie morfologic anormale sau în număr redus, sau absente în totalitate². După constatările că fibrilele de ancorare sunt predominant formate din colagen tipul VII (COL7), analizele mutaţiei genelor ei (COL7A1) au devenit de rutină pentru diagnostic³. Foarte frecvent EBD este caracterizată de multiple complicaţii cutanate^4,5. Specific, câteva complicaţii renale au fost raportate pentru EBD în forma recesivă, cum ar fi Ig-AN^6,7.

Cazul Nr. 1

E.B. este un pacient bărbat de 22 de ani, diagnosticat cu forma distrofică recesivă a EB confirmată genetic. Când avea şase ani a fost supus procedurii chirurgicale de corecţie a sindactiliei mâinii. Pielea a fost îndepărtată din zona de fuziune, singura parte a corpului care nu prezenta afectare sau cicatrici ale EB. După această procedură, un fenomen flogistic cronic era vizibil la nivelul zonei de fuziune. Inflamaţia cronică a fost tratată şi vindecată cu o doză ridicată de 16 mg/zi a antagonistului receptorilor de leucotrine Montelukast. La vârsta de 17 ani analizele de sânge au evidenţiat anemie severă (Hgb< 8 g/dl şi albumină 2.5 g /dl), simultan cu hiposideremie (5 μg/ml), cu transferină normală, număr crescut al trombocitelor (731 × 103/μl), timp de coagulare prelungit şi microcitoză. Prezenta insuficienţă renală moderată (creatinina 0.69 mg/dl, clearance-ul la creatinină 50-60 ml/min per m² de suprafaţă corporală), proteinurie (2.5 g/24 h) şi niveluri crescute de gama-globuline serice (IgG 29,500 g/l, IgA 4,900 g/l, IgM şi IgE normal) şi markeri inflamatori [rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) 93 mm/h, proteina reactivă-C (CRP) 39.2 mg/dl]. Analize mai detaliate au evidenţiat prezenţa autoanticorpilor împotriva COL7 şi antigenul pemfigoid bulos 180 (BP180)/ Ca mulţi subiecţi cu EB, era hiposomic, cu deficienţă de 25-hydroxi-vitamină D şi pubertate întârziată.

Un an mai târziu, pacientul a fost internat pentru vasculită severă Henoch-Schönlein purpura-like. Prezenta crampe abdominale, melenă şi hematemeză. Testele de sânge au confirmat şablonul prematur cu o trombocitoză mai severă (826 x 103/μl), VSH crescut (107 mm/h), CRP (112.7 mg/dl) şi niveluri IgG, IgM and IgA crescute. Funcţia renală era încă compromisă (creatinina 0,61 mg/dl), cu proteinurie (30 mg/dl). A fost tratat cu betametasonă 2 mg/2 x zi, iar simptomele intestinale împreună cu prezenţa IgA, au sugerat o boală simultană, ca boala celiacă sau intoleranţa la gluten, începându-se astfel dieta fără gluten. Analizele ulterioare au evidenţiat anticorpi antigliadina IgG şi antinendomisium pozitivi. După 5 luni pe dietă GF şi tratament cu betametasonă, proteinuria a fost rezolvată. Betametasona a fost mai târziu redusă la 0.5 mg/2 x zi.

Cazul Nr. 2

R.P. este un pacient în vârstă de 10 ani, diagnosticat cu epidermoliză buloasă confirmată genetic. A fost admis la salonul clinic pentru episoade repetate de hematurie. Analizele de sânge au evidenţiat trombocitoză (454 × 103/μl), VSH crescut (107 mm/h), şi proteine cationice eozinofilice (PCE) (24.5 ng/ml). Hiposideremia (15 μg/ml) era asociată cu transferină scăzută (154 ng/ml) şi feritină normală (152 μg/ml). Analizele de sânge au evidenţiat anemie severă (Hb< 8 g/dl şi albumină 2.5 g/dl), simultan cu proteinurie (50 mg/dl) şi compromiterea funcţiei renale. A încercat dieta fără gluten şi betametasonă în doză scăzută. În plus, era de asemeni pozitiv pentru BP180 şi anticorpi COL7. După dietă, proteinuria a fost rezolvată, iar Hgb a revenit la normal (12 g/dl).

Discuţie

În raportul de faţă am prezentat efectul benefic al dietei făra gluten, însoţită de doze scăzute de betametasonă pentru doi pacienţi cu EBD. Epidermoliza buloasa este în general considerată o boală de piele, în orice caz formele severe ale EB, precum cea distrofică recesivă, sunt adeseori caracterizate de câteva manifestări extracutanate, încât poate fi considerată o boală multisistemică⁸. EBD a fost asociată cu mai multe complicaţii şi mai specific disfuncţia renală⁵. Foarte des această formă generalizată a EB este complicată de densitatea minerală osoasă, factori asociaţi cu alte complicaţii patologice precum anemia, infecţia, subnutriţia, mobilitatea redusă, înălţimea scăzută, o mai mare răspândire a veziculelor pielii şi inflamaţie cronică⁸. Problemele gastro-intestinale în EB sunt foarte comune cu subtipuri specifice pentru unele din aceste complicaţii. Specific, s-a raportat că manifestarea diareei, Enteropatiei cu Pierdere de Proteine şi colitei în contextul EB, ar putea proveni din expunerea antigenică secundară în lumenul intestinal ca rezultat al fragilităţii mucozale⁹. Într-adevăr, într-un model animal al EB dobândite, s-a demonstrat cum COL7 este exprimat în diferite porţiuni diferite ale intestinului şi că anticorpii anti-COL7 induc afectare distinctă a ţesutului gastrointestinal¹⁰. La pacienţii distrofici, inflamaţia cronică a intestinului este de aşteptat să fie prezentă, dat fiind că gena defectuoasă COL7 este prezentă de-a lungul intestinului¹¹, astfel presupunând că leziunile iniţiate de antigenii alimentari, ar putea precipita manifestări extraepiteliale ale bolii.

Conform cu această ipoteză, o raportare recentă a relevat unele indicii histologice ale proceselor inflamatoare la un pacient pediatric cu EB, experimentând complicaţii gastrointestinale¹². Autorii au presupus că aceste fenomene puteau fi puse pe seama fie a defectelor de adeziune epitelială, fie a unui proces de tip autoimun, în care ruperea membranei bazale ar expune compuşi antigenici în mod normal ‘ascunşi’, inducând autoimunitatea¹². Această ultimă ipoteză se încadrează strict în condiţia primului nostru pacient, de vreme ce a avut atât markeri inflamatori ridicaţi şi IgA plasmatic crescut. Din nefericire, din cauza stării vulnerabile a acestor subiecţi, derularea unei biopsii intestinale pentru a confirma o astfel de ipoteză era cu greu posibilă. În orice caz, introducerea dietei GF a fost de ajutor nu doar pentru ameliorarea simptomelor gastrointestinale, dar şi starea inflamatorie generală şi funcţia renală. Într-adevăr, pacienţii şi-au rezolvat proteinuria şi au raportat o reducere a numărului de răni necorelate cu traumele mecanice. Mai mult, au rezolvat deficitul nutriţional, iar primul a depăşit pubertatea, îmbunătăţind condiţia hiposomică. S-a constatat că dieta făra gluten a fost foarte utilă în ameliorarea funcţiei renale şi proteinuriei în nefropatia mediată IgA¹³, iar această patologie renală a fost raportată că s-ar manifesta în EB prin multe comunicări tip prezentare de caz^14,15,16. Astfel, s-ar putea presupune că la pacienţii cu EB, inflamaţia intestinală cronică ar putea fi înrăutăţită de către gluten şi alţi aditivi alimentari, conducând la supraproducţia citokinelor inflamatoare, precum TNFα sau interleukinele, iar prin activarea răspunsului enteric imun, rezultând într-un exces al IgA. În această privinţă, recent s-a raportat efectul benefic a două medicamente biologice la pacienţii cu EB, precum anticorpii monoclonali cu ţintă pe CD20, Rituximab, pentru forma dobândită a EB¹⁷, şi proteina de fuziune anti-TNFα, Etanercept¹⁸ Dieta făra gluten s-a demonstrat a fi benefică şi în alte patologii inflamatorii/imune, cum ar fi pacienţii alergici¹⁹. Merită observat că la aceşti pacienţi alergici anemia asociată cu nivelurile ridicate sau normale de feritină era prezentă, sugerând aceasta, dependenţa de o stare inflamatorie. Acest lucru este foarte obişnuit în EB, într-adevăr anemia, de obicei corelată cu pierderile de sânge din răni, este prezentă la aproape toţi pacienţii şi de obicei însoţită de feritină normală şi fier scăzut. Deficienţa de fier este adeseori refractară la suplimentele orale şi infuzie intravenoasă este necesară. Acest element ne sprijină ipoteza unei condiţii inflamatorii intestinale cronice, explicând absorbţia deficitară a fierului la nivel intestinal. Interesant, o publicaţie recentă a relevat că la pacienţii pediatrici cu boală celiacă, anemia deficitului de fier era cel mai comun simptom gastro-intestinal simultan cu o incidenţă ridicată a trombocitozei²⁰. În cazurile noastre ambii pacienţi au fost trataţi cu doze scăzute de betametasonă. Deşi cortizonul a fost propus în trecut pentru vindecarea paliativă a EB^21,22, utilizarea lui este acum limitată. În orice caz, aici am găsit o îmbunătăţire generală a stării de bine a acestui pacient după introducerea în terapia zilnică pe cortizon. Pacienţii au raportat o reducere a formării rănilor neprovenite din traume mecanice. Mai mult, senzaţia de durere în general şi pruritul au fost reduse cu reîntoarcerea la activităţile normale de zi cu zi. Mai specific, au fost efectuate plimbări fără restricţii, iar utilizarea căruciorului pe roţi abandonată. În acest punct încă nu este în totalitate clar dacă astfel de o astfel de influenţă benefică este datorat efectului anti-inflamator al cortisonului sau activităţii sale imunosupresoare. În orice caz, prezenţa la ambii pacienţi a anticorpilor COL7 şi a inflamaţiei sugerează că această patologie ar putea fi revăzută din perspectiva unei boli autoimune/inflamatorii.

În concluzie, în acest raport am evidenţiat efectul benefic al dietei fără gluten, însoţită de doze slabe de cortizon. În contextul EB credem ca ar fi foarte utilă investigarea pacienţilor pentru boală celiacă sau intoleranţă la gluten. În orice caz, din cauza condiţiei specifce a acestei populaţii, biopsia intestinală adeseori nu este posibil să fie efectuată, cu toate acestea putând fi utilă parcurgerea tipajului HLA pentru a stabili o posibilă asociere. Aceasta ar avea un rezultat foarte util, în special pentru pacienţi tineri, care pot beneficia din timp de o dietă gluten free pentru a evita afectarea ulterioară a organelor, caracteristică EBD.

Referinţe

epidermoliza buloasa, dieta fara gluten

SURSA: Improvement of renal function in epidermolysis bullosa patients after gluten free diet: two cases

ARTICOLE RECOMANDATE

• Dieta fără gluten reduce adipozitatea, inflamaţia şi rezistenţa la insulină asociată cu inducerea expresiei PPAR-alfa şi PPAR-gama
• Intoleranţa la gluten şi bolile de piele
• Utilizarea mierii pentru vindecarea unei răni cronice la un pacient cu epidermoliză buloasă