Manifestarea neurologică a bolii celiace

ARTICOLE RECOMANDATE

• Tulburări psihologice şi neurologice asociate consumului de cereale
• Câte un rând, despre grâu

SUMAR ARTICOL

1. Ataxia cerebeloasă
2. Neuropatia
3. Epilepsia
4. Durerile de cap
5. Depresia
6. Autismul
7. Concluzii

GASTROENTEROLOGY 2005;128:S92–S97, KHALAFALLA O. BUSHARA

Boala celiacă a fost de mult asociată cu tulburări neurologice şi psihiatrice, incluzând ataxia cerebeloasă, neuropatia periferică, epilepsia, demenţa şi depresia. Raportările iniţiale au confirmat în principal implicarea sistemului nervos ca o complicaţie a BC prediagnosticate. În orice caz, studii mai recente au accentuat că un spectru mai larg al sindroamelor neurologice ar putea fi manifestarea extraintestinală evidentă a intoleranţei la gluten, cu sau fără patologie intestinală. Acestea includ migrena, encefalopatia, coreea, disfuncţia trunchiului cerebral, mielopatia, mononeurita multiplex, sindromul tip Guillain–Barré, şi neuropatia cu anticorpi antigangliozide. Asocierea dintre majoritatea sindroamelor neurologice descrise şi intoleranţa la gluten (demonstrată de anticorpii antigliadină crescuţi), este o cauză comună a sindroamelor neurologice (de avut în vedere ataxia cerebeloasă), de altfel fără cauze cunoscute. Studii suplimentare au evidenţiat o prevalenţă ridicată a intoleranţei la gluten în tulburările neurodegenerative cum sunt ataxia spinocerebeloasă ereditară şi boala Huntington. Nu s-a clarificat dacă intoleranţa la gluten contribuie la patogeneza acestor boli sau dacă reprezintă un epifenomen. Studiile dietelor gluten-free la pacienţii cu intoleranţă la gluten şi sindroame neurologice au oferit rezultate variate. Evaluările dietetice au fost neconcluzive în autism şi schizofrenie, două boli în care a fost implicată intoleranţa la glutenul alimentar. Studii ulterioare sunt evident necesare pentru evaluarea eficienţei dietei gluten-free şi pentru a adresa mecanismele care stau la baza patologiei sistemului nervos în intoleranţa la gluten.

Boala celiacă (CD) a fost de mult asociată cu tulburările neurologice şi psihiatrice, în mod special ataxia cerebeloasă, neuropatia periferică, epilepsia, demenţa, şi depresia. Un spectru larg de tulburări al sindroamelor neurologice sunt tot mai des recunoscute drept complicaţii ale bolii celiace prediagnosticate şi ca manifestare iniţială a BC.^1,2

Ataxia cerebeloasă

Cooke şi Smith³ au menţionat un grup de 16 pacienţi cu BC dovedită prin examenul de biopsie, care aveau ataxie de deplasare şi neuropatie periferică. Implicarea cerebelului a fost raportată pentru unii din aceşti pacienţi şi în multiple raportări de caz ulterioare.^4-8 Deşi unii pacienţi aveau niveluri scăzute de vitamina E,^9-11 alţii aveau niveluri normale, iar sindromul cerebelos a fost atribuit mecanismelor BC, decât malabsorbţiei.^12,13 Studiile au demonstrat de asemeni că sindroamele cerebeloase şi altele neurologice ar putea fi manifestarea evidentă a BC.^1,13,14 Într-un studiu, 10 din 144 din pacienţii BC (7%), s-au prezentat cu simptome neurologice.¹ La pacienţii cu ataxie cerebeloasă din cauze necunoscute, BC a fost identificată pentru 16% din pacienţii(4 din 25),¹⁴ 16.7% (4 din 24),¹ 12.5% (3 din 24),¹⁵ şi 1.9% (2 din 104).¹⁶ Este larg acceptat că pacienţii cu ataxie din cauze necunoscute ar trebui investigaţi pentru boală celiacă. În orice caz, rămâne o controversă dacă intoleranţa la gluten (definită ca „o stare de răspuns imunologic ridicat la glutenul ingerat pentru indivizii cu predispoziţie genetică”¹⁷) fără implicarea intestinului, ar trebui avută în vedere drept cauză a degenerării cerebeloase în ataxia fără alte cauze cunoscute.¹⁸ Diagnosticul intoleranţei la gluten este obţinut prin evidenţierea anticorpilor antigliadină crescuţi chiar şi în absenţa patologiei intestinale şi a anticorpilor corelaţi cu distrugerea mucozală (anticorpi antiendomisium şi antitransglutaminasă tisulară) şi care sunt consideraţi foarte specifici pentru BC.¹⁹ Prevalenţa anticorpilor anticorpilor antigliadină pozitivi pentru ataxia fără cauze cunoscute a variat între 0% şi 41% în diferite studii.^14-16,20-23 În medie, anticorpii antigliadină par a fi mai prevalenţi pentru cei cu ataxie decât la populaţia generală (30%; 89 din 209 la pacienţii cu ataxie comparat cu 8%–12% pentru martori), sugerând o asociere între degenerarea cerebelului şi intoleranţa la gluten.^14-16,20-22 În orice caz, există de asemeni dovezi a unei prevalenţe  ridicate a pozitivităţii anticorpilor antigliadină în tulburările genetice neurodegenerative cum sunt ataxia spinocerebeloasă ereditară şi boala Huntington.^21,24 Rămâne neclar dacă intoleranţa la gluten contribuie la patogeneza acestor boli sau dacă reprezintă un epifenomen. De asemeni este neclar dacă anticorpii antigliadină interacţionează direct cu sistemul nervos.^25,26

Efectul dietei fără gluten asupra ataxiei a fost variabil. Există unele raportări prezentând eficacitatea imunomodulaţiei cu imunoglobuline intravenoase.^31.32

Neuropatia

Au fost găsite dovezi pentru neuropatie periferică, pentru până la 49% din pacienţii cu BC.³³ Într-o serie recentă a 20 de pacienţi cu neuropatie şi BC confirmată prin examen de biopsie, 9 pacienţi s-au prezentat cu simptome neuropatice înainte de a fi pus diagnosticul de BC.³⁴ Neuropatia cronică distală, simetrică, predominant senzorială, este descrisă cel mai frecvent la pacienţii cu BC; în orice caz neuropatia motoare simplă, mononeurita multiplex, sindromul tip Guillain–Barré şi neuropatia autonomă au fost de asemeni menţionate.^3,34-38 Cel mai comun diagnostic electrofiziologic este cel al neuropatiei periferice axonale.^35-37 În orice caz, investigaţiile electrofiziologice pot fi normale sau moderat anormale pentru mulţi pacienţi celiaci cu neuropatie. Într-adevăr, boala celiacă a fost identificată pentru 8% din 400 de pacienţi cu neuropatie şi investigaţii electrofiziologice normale.³⁴ Într-un studiu, anicorpii antigangliozide au fost identificaţi (folosind imunoevaluarea prin aglutinare rapidă a gangliozidelor³⁹) pentru 13 (65%) din 20 de pacienţi cu BC şi neuropatie.³⁴ Aceşti autoanticorpi se ataşează suprafeţei celulelor Schwan, nodurilor Ranvier, şi axonilor în nervii periferici. Anticorpii antigangliozide sunt în mod obişnuit asociaţi cu neuropatiile periferice autoimune cu o anumită specificitate (ex. anticorpi imunoglobulină [Ig]G pentru GM1 şi GD1b în variantele sindromului Guillain–Barré cu degenerare axonală, anti-GQ1b şi GT1b în sindromul Miller–Fisher, şi anticorpii IgM împotriva GM1 în neuropatia motoare multifocală). Alaedini et al.⁴⁰ au raportat 6 pacienţi cu BC care erau pozitivi pentru 1 sau mai mulţi anticorpi IgG împotriva GM1, GM2, GD1a, şi GD1b (4 pacienţi aveau anticorpi antiGM1 şi niciunul nu avea GQ1b sau GT1b).

Există câteva raportări de caz care sprijină coexistenţa BC cu sindroame neuromusculare mai puţin obişnuite cum sunt polimiozita, dermatomiozita, miozita cu corpi de incluziune şi neuromiotonia.^37,41,42

Efectul dietei gluten-free asupra neuropatiei periferice şi alte tulburări neuromusculare asociate cu BC este neclar. Doar în câteva raportări a fost menţionat că ar fi fost eficientă dieta fără gluten.^44-46 Deşi mecanismele autoimune sunt probabil responsabile pentru neuropatia periferică şi alte tulburări neuromusculare descrise în asociere cu BC, lipsesc evaluările publicate ale imunomodulării prin utilizarea corticsteroiziloir şi/sau imunoglobulinelor intravenoase.

Epilepsia

Câteva studii au sugerat o asociere între BC şi epilepsie.^47-50 O prevalenţă ridicată a epilepsiei (3.5%-5.5%) a fost raportată la pacienţii cu BC în comparaţie cu martorii.^47,48 Pe de altă parte, o prevalenţă mai ridicată a BC (0.8%–2.5%) a fost constatată la pacienţii cu epilepsie în comparaţie cu populaţia generală.^49-52

Un sindrom mai specific al calcificării occipitale bilaterale şi convulsiilor a fost asociat cu BC. Această asociere a fost descrisă pentru prima oară de Visakorpi et al.⁵³ în 1970 şi ulterior confirmată prin câteva studii.^54-58 În orice caz, sindromul pare a fi rar. Fois et al.⁴⁹ au investigat 783 de copii care manifestau convulsii şi au identificat BC la pacienţi cu crize parţiale şi/sau grand mal. Dintre aceştia, doar 3 (0.3%) aveau calcificări cerebrale (2 aveau calcificări occipitale şi crize occipitale cu episoade de orbire temporară). Luostarinen et al.⁵¹ au examinat scanările cerebrale ale 130 de pacienţi cu epilepsie şi au identificat 11 pacienţi cu calcificări intracerebrale (3 aveau calcificări posterioare), dar niciunul nu avea BC. Magaudda et al.⁵⁹ a identificat BC doar la jumătate din pacienţii epileptici cu calcificări occipitale bilaterale care au parcurs testul biopsiei duodenale. Majoritatea pacienţilor raportaţi, aveau crize parţiale complexe ce puteau fi asociate lobilor occipitali sau temporali; în orice caz, crizele generalizate indirecte, alte tipuri de criză şi dureri de cap episodice au fost de asemeni descrise.^60,61 Sindromul poate fi diferenţiat clinic de sindromul Sturge–Weber prin absenţa angiomului facial (pata de vin sau nevus flammeus), bilateralitatea calcificărilor occipitale, şi extinderea lor în subregiunea corticală pe scanarea tomografiei computerizate. Leziunile calcifiate descrise în BC sunt de asemeni lipsite de intensificarea contrastului pe RMN, şi, spre deosebire de sindromul Sturge-Weber, nu sunt asociate cu atrofia cerebrală sau anomaliile vasculare.⁵⁹ Histologia leziunilor calcifiate în BC este similară, dar nu identică sindromului Sturge-Weber şi constă din angioame piale neregulate, vene fibrozate şi microcalcificări zimţate largi.⁶² Remarcabil că prin utilizarea spectroscopiei radiografice, Toti et al. au constatat că siliciul (57%) şi calciul (43%) erau prezente în leziunile calcificate. S-a sugerat că fenomenul calcificării în BC este corelat cu nivelurile scăzute de acid folic; aceasta este în orice caz discutabil.^54,59 În sindromul Sturge-Weber, calcificările au fost atribuite stazei sanguine în angioame, ischemiei cronice şi metabolismului alterat.

Efectul dietelor gluten-free în controlul epilepsiei a fost variabil. Pentru cei mai mulţi pacienţi efectele benefice ale dietei au fost raportate drept un control mai bun al crizei şi o scădere a medicaţiei antiepileptice, dar nu o rezoluţie a crizei.^58,64,65 Rezecţia chirurgicală a fost recomandată pentru crizele intractabile localizabile în lobii occipital şi temporal.^62,66

Durerile de cap

Există puţine studii cu trimitere specifică pentru asocierea dintre durerea de cap şi boala celiacă.^2,33,67,68 La pacienţii cu migrenă, BC a fost constatată pentru 4.4% în comparaţie cu 0.4% la donatorii de sânge (4 din 90 vs 10 din 236).⁶⁸ Cicarelli et al.³³ au raportat o prevalenţă semnificativ mai ridicată a durerilor de cap (migrenă şi/sau dureri de cap cu tensiune) la pacienţii celiaci (46%, 80 of 176), în comparaţie cu martorii (29%, 15 of 52). Într-o serie recenta, durerea de cap era cea mai comună tulburare neurologică la pacienţii cu BC diagnosticată în copilărie  (27.9%, 31 din 111 pacienţi celiaci, comparat cu 8.1%, 17 din 211 martori). Jumătate din aceşti pacienţi s-au ameliorat prin dieta făra gluten.² Durerea de cap a fost de asemeni menţionată ca o manifestare atipică a BC care a răspuns la o dietă fără gluten.^69-70 Hadjivassiliou et al.⁷¹ au raportat 10 pacienti cu leziuni ale substanţei albe  evidenţiate la RMN, care aveau dureri de cap cu migrene, anticorpi antigliadină pozitivi, şi gena HLA DQ2. Patru pacienţi aveau rezultatele anormale la examinarea prin biopsie duodenală (1 cu inflamaţie şi 3 cu modificări specifice BC). Nouă pacienţi au răspuns la o dietă fără gluten, cu rezoluţia completă a durerilor de cap la 7 pacienţi.⁷¹ Există rapoarte rare ale calcificărilor cerebrale, durerilor de cap tip migrenă şi boala celiacă.^60,72

Depresia

Depresia şi alte simptome psihiatrice au fost raportate drept complicaţii frecvente ale BC prezente la aproape o treime din pacienţi.^33,73-78 Simptomele comune obişnuite descrise la pacienţii celiaci includeau apatia, anxietatea excesivă şi iritabilitatea^77,79 Mecanismul depresiei rămâne neclar. Malabsorbţia şi deficienţele nutritive (în special de vitamina B6 şi triptofan) şi asocierea cu alte maladii autoimune precum boala tiroidei au fost sugerate ca factori cauzatori.^75,76,78 Nivelurile plasmatice scăzute de triptofan şi alţi precursori monoaminici şi nivelurile scăzute de serotonină, dopamină şi metaboliţi ai norepinefrinei (acid 5-hidroxin-doleacetic, acid homovanilic şi respectiv 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol) în fluidul cerebrospinal au fost evidenţiate la pacienţii cu BC.^79,80 Există câteva raportări care fac trimitere către efectul dietei fără gluten asupra depresiei în BC. O îmbunătăţire rapidă a simptomelor depresive a fost raportată în unele cazuri.^81,82 Hallert et al.⁷⁶ au raportat ameliorare cu tratament cu vitamina B6, dar nu dieta fără gluten. Ciacci et al.⁷⁷ nu au găsit o corelaţie între depresie şi durata BC sau complianţa la dietă. Alţii au raportat o ameliorare a anxietăţii dar nu a depresiei cu dieta fără gluten.⁸³

Autismul

Autismul este o tulburare de dezvoltare comună (1 din 1000) a copilăriei timpurii, caracterizată de subminarea interacţiunii sociale şi comunicării cu absenţa limbajului în aproape 50% din cazuri.⁸⁴ Copii auţişti prezintă de asemeni comportamente diverse care includ în mod tipic comportamente motrice stereotipe (bătăi din palme, legănarea corpului), perseverenţa în uniformitate şi rezistenţă la schimbare. Cauza care stă la baza autismului rămâne neclară; în orice caz, se crede a fi o tulburare genetică, conform studiilor care relevă concordanţă ridicată la gemenii monozigotici.⁸⁵ Autismul poate fi o manifestare a unor tulburări genetice, cum sunt sindromul fragil X şi scleroza tuberoasă; în orice caz, majoritatea cazurilor sunt idiopatice. Datele disponibile sugerează implicarea multiplă a unor gene interactive şi a determinanţilor de mediu în patogeneza autismului.⁸⁶ Similar schizofreniei, implicaţia intoleranţei la gluten în autism a fost bazată cel mai frecvent pe ipoteza intestinului permeabil: mucoasa intestinală anormală permite absorbţia produşilor de digestie ai proteinelor alimentare precum glutenul şi caseina.⁸⁷ Aceasta are drept rezultat o absorbţie excesivă a peptidelor scurte care provoacă o reacţie imună sau acţionează ca exorfine ce afectează în mod direct sistemul nervos. Excesul peptidelor în autism đin cauza mucoasei intestinale anormale şi/sau activitatea defectuoasă a peptidazelor este de asemeni baza pentru ipoteza excesului de opioizi.^88,89 În orice caz, există puţine dovezi pentru a susţine aceste ipoteze. Dacă peptidele urinare şi activitatea anumitor peptidaze sunt alterate în autism, continuă să rămână o problemă controversată.^89-93 De asemeni este o controversă dacă mucoasa intestinală în autism este anormală. D’Eufemia et al.⁹⁴ au raportat permeabilitate intestinală pentru 9 din 21 de copii autişti, dar niciunul din 40 de martori. Horvath et al.⁹⁵ au constatat o prevalenţă ridicată a esofagitei de reflux, gastritei, duodenitei cronice, activitate scăzută a dizaharidazei intestinale, şi răspuns pancreatobiliar mai puternic la secretina intravenoasă, sugerând suprareglajul receptorilor pancreatici şi hepatici de secretină,. Acelaşi grup a raportat îmbunătăţirea simptomelor autiste pentru câteva săptămâni după o singură injecţie intravenoasă cu secretină; în orice caz, evaluările randomizate ulterioare nu au evidenţiat vreo diferenţă între secretină şi placebo.^96,97

Wakefield et al.98 au raportat colită cronică şi hiperplazie limfoidă ileală reactivă la 12 copii cu regres al dezvoltării (9 cu autism) şi au sugerat o corelaţie cu pojarul, oreionul şi vaccinul antirubeolic. Aceste constatări nu au fost reproduse de către alte grupuri, iar interpretarea lor rămâne foarte controversată. Alte studii au prezentat evidenţe pentru modificări imunopatologice ale mucoasei intestinale a copiilor autişti.⁹⁹ Deşi modificări mucosale nespecifice similare (incluzând hiperplazia limfoidă ileală şi limfocite intraepiteliale crescute) au fost demonstrate în BC, o asociere directă între BC şi autism lipseşte.¹⁰⁰ Niciunul din 11 copii autişti investigaţi de Pavone et al. nu avea BC şi niciunul din 120 de copii cu BC nu aveau caracteristici autiste,. Doar câteva studii au făcut trimitere către efectul intervenţiei dietetice în autism.¹⁰² McCarthy şi Coleman¹⁰³ nu au raportat vreo schimbare în simptomele gastrointestinale la copii autişti după testul cu gluten. Ameliorări comportamentale la copiii autişti pe dietă făra gluten şi fără caseină au fost raportate de către unele grupuri.^104-106 Altele nu au relevat un efect semnificativ al dietelor făra gluten şi fără caseină.¹⁰⁷

Concluzii

BC se poate manifesta iniţial cu un spectru larg de simptome neurologice şi sindroame psihiatrice. Investigarea BC ar trebui avută în vedere în multe tulburări neurologice, în special neuropatia, ataxia, migrena şi epilepsia. Studii ulterioare sunt necesare pentru evaluarea efectului dietei fără gluten şi imunomodulaţiei acestor maladii şi investigarea mecanismelor implicarii sistemului nervos asociat cu intoleranţa la gluten.

REFERINŢE: în comentarii

neurologice, neurologică, boala celiacă

SURSA: Neurologic Presentation of Celiac Disease