Asediul opioizilor alimentari – exorfinele

ARTICOLE RECOMANDATE

• Originile agriculturii: o perspectivă biologică şi o nouă ipoteză
• 10 – Dohan, schizofrenia şi dieta – Reichelt

01.08.2006, 01:00
Afisari 9,061

Farmacologie – Articol din publicatia Medicina Moderna

Irina M. Jaba, Asist. Dr., Disciplina de Farmacologie-Toxicologie-Algeziologie,
 Universitatea de Medicină și Farmacie “Gr. T. Popa”, Iasi
Ostin C. Mungiu, Prof. Dr., Disciplina de Farmacologie-Toxicologie-Algeziologie,
 Universitatea de Medicina și Farmacie “Gr. T. Popa”, Iași

Exorfinele, o clasa particulară de peptide opioide biologic active care există în secvența unor proteine, sunt eliberate în cursul digestiei, absorbite intacte, și moduleaza motilitatea și secreția gastrică, metabolismul și, posibil, apetitul alimentar. Peptidele biologic active ar putea furniza noi metode dietetice sau farmacologice pentru terapeutică.

INTRODUCERE

Precursorii peptidelor opioide endogene – proenkefalina (care generează enkefaline), prodinorfina (sursa dinorfinei A și rimorfinei) și proopiomelanocortina (POMC, precursor pentru beta-endorfină), sunt molecule diferite din punct de vedere structural și fiziologic. Cu toate acestea, peptidele opioide endogene derivate din acești precursori, definite ca fiind peptide opioide tipice, au în comun o secvență peptidică caracteristică, denumită motiv opioid sau motiv enkefalinic – secvența Tyr-Gly-Gly-Phe (24, 25, 35).

Recent, studii extensive de farmacologie, au indicat că familia de peptide opioide este mult mai diversă, și că există și alte forme de liganzi, care nu conțin în secvența lor motivul enkefalinic, definiți ca peptide opioide atipice, sau peptide morfinomimetice. Aceste peptide au o proveniență foarte diversă, fiind izolate la mamifere în țesuturi neuronale sau non-neuronale, sau mai recent, la alte specii (tegumente de batracieni – dermorfina). Elementul structural comun pentru peptidele opioide atipice este prezența tirozinei la capătul N-terminal al lanțului peptidic (35).

Încă de la începutul anilor 80, o serie de observații empirice legate de efectele anumitor alimente în boli psihice, precum schizofrenia și autismul, au condus la formularea de ipoteze legate de prezența în compoziția laptelui sau făinii de grâu a unor proteine precursoare de peptide opioide, cu activitate agonistă sau antagonistă, în forma inactivă. Ulterior, prin studii enzimatice in vitro (cu o combinație de proteinaze și pepsina gastrică) și/sau prin studierea produsului de digestie gastrointestinală, s-au obținut astfel de secvențe peptidice biologic active.

Aceste peptide au primit denumirea de exorfine, datorită originii lor exogene și activității de tip opioid (40).

S-a postulat atunci că exorfinele ar trebui sa îndeplinească o serie de condiții, pentru a se dovedi că aceste peptide ar putea funcționa ca peptide opioide la nivelul sistemului nervos central in vivo.

– să fie eliberate în lumenul intestinal în cursul digestiei proteinelor precursoare;

– să fie rezistente la degradarea de către proteazele intestinale;

– să fie absorbite nemodificate prin membrana vilozităților intestinale în plasmă;

– să treacă bariera hematoencefalică, pentru a ajunge să acționeze la nivelul receptorilor opioizi de la nivel central;

– sa interacționeze cu receptorii opiozi din plexul mezenteric sau sistemul nervos central, după modelul peptidelor opioide endogene.

S-au identificat astfel de exorfine în componența făinii de grâu (proteina precursoare – glutenul), porumbului (precursor – zeina), produselor lactate (proteina precursoare – cazeina) sau, posibil, produselor de carne (proteina precursoare – hemoglobina). O parte dintre acestea sunt eliberate din proteinele precursoare, în urma digestiei, altele sunt generate prin procesarea alimentelor, rezultând hidrolizate proteice utilizate în alimentație (caseine din produsele lactate, proteina din soia). De asemenea, cercetările din ultimii ani au adus dovezi că exorfinele îndeplinesc toate condițiile enumerate mai sus (7, 9, 15, 16, 36).

IDENTIFICARE. CARACTERISTICI STRUCTURALE

Exorfinele sunt molecule cu greutate moleculară mică, și sunt de obicei reprezentate de peptide scurte, cu 3, până la 10 aminoacizi, deși și lanțuri mai lungi sunt posibile. În urma digestiei, proteinele alimentare care au în componența lor aceste peptide le vor elibera. Exorfinele sunt în continuare absorbite din intestin, de unde trec în sânge, interacționând cu organismul uman cu efecte psihoactive (9,13).

S-a ridicat în mod logic întrebarea de ce aceste peptide nu sunt scindate mai departe în cursul digestiei. Se pare că organismul uman nu dispune de proteazele necesare, motiv pentru care exorfinele sunt disponibile pentru absorbția intestinală. Rolurile fiziologice ale acestor peptide se pot exercita la distanță în organism sau la nivel local, în tubul digestiv.

Observațiile empirice înregistrate în clinică asupra administrării de proteine precursoare de exorfine, au indicat un real profil funcțional de tip opioid, și cunoscându-se că cele mai importante acțiuni ale opioizilor sunt mediate la nivelul sistemului nervos central (SNC) s-a pus problema trecerii exorfinelor prin bariera hematoencefalică.

Studii realizate recent au demonstrat că o serie de peptide scurte, printre care și peptide opioide atipice, cum sunt deltorfinele, sunt transportate prin bariera hematoencefalică prin intermediul unui mecanism activ, mediat de transportori polispecifici (transportori membranari ai familiei de gene Oatp/OATP; OATP – organic anion-transporting polypeptides). Studii de imunoradiohistologie au confirmat prezența de exorfine în structuri corticale discrete. În aceste condiții, este foarte probabil ca și exorfinele, multe dintre ele strâns înrudite structural cu deltorfinele, să utilizeze aceleași mecanisme de trasport, pătrunzând la nivelul SNC si exercitându-și acțiunea pe receptorii opioizi centrali (12,27).

Mai mult, odată absorbite, aceste peptide tind să se acumuleze în organism și pot cauza reacții adverse importante, mai ales la indivizii cu o serie de afecțiuni particulare (boala celiacă, autism, schizofrenie, unele forme de epilepsie). Acești indivizi suferă de anumite deficiențe genetice care îi impiedică să scindeze în mod eficient proteinele alimentare precursoare de exorfine.(36)

Peptide opioide exogene eliberate din lapte

Laptele este recunoscut ca fiind o sursă de molecule reglatoare – factori de crestere, hormoni, factori de eliberare hormonală, imunoglobuline și alte peptide. S-au identificat în lapte 2 tipuri de peptide opioide biologic active: agoniști și antagoniști opioizi (tabelul I) (21, 22, 23).

Aceste peptide sunt eliberate prin activitatea conjugată a proteazelor gastrointestinale sau microbiene, în cursul procesului de digestie gastrointestinală, sau prin procesele de fermentare industrială a laptelui. Astfel, atunci când se consumă produse lactate fermentate, o parte dintre aceste peptide sunt deja formate în urma acțiunii enzimelor bacteriilor lactice prin fermentare, iar restul se vor forma în urma digestiei. În acest mod, preparate de lapte, rezultate în urma preparării laptelui pentru formule de lapte hipoalergenic pentru copii sau pentru alte aplicații clinice, precum alimentația enterală, vor consta exclusiv din peptide, obținute prin hidroliza proteinelor lactate. Mai mult, s-a demonstrat că o serie de bacterii utilizate în producerea unora dintre tipurile de brânză sau produse lactate (Lactobacillus GG, Lactococcus lactis), precum și speciile de Lactobacillus regăsite în intestinul uman pot produce exorfine acționând independent (7, 20, 22, 37, 38).

Dintre exorfinele rezultate prin digestia laptelui, o semnificație funcțională aparte au beta-cazomorfinele (beta-CM), izolate în intestinul subțire din digestia de cazeină beta. Secvența primară a beta-CM corespunde reziduurilor aminoacidice de la 60 la 70 din structura cazeinei beta (Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile-Pro-Asn-Ser-Leu, beta-CM-11, pro-CM), secvența fiind conservată în structura cazeinei beta umane, cât și bovine și ovine. S-a demonstrat existența a mai multe beta-CM, toate reprezentând fragmente de beta-CM-11 scurtate la capătul C-terminal. Fragmente obținute natural de beta-CM-11 au fost detectate în conținutul intestinal la oameni și porci, precum și din plasma umană. Mai mult, la femei periparturiente s-au izolat în plasmă astfel de fragmente, probabil resorbite din constituenții lactați existenți în țesutul mamar (7, 9, 32, 34).

Absorbtia si traversarea barierelor fiziologice

Desi s-a demonstrat absorbtia cazomorfinelor din intestinul subtire, putine se cunosc despre mecanismele implicate. S-a postulat ca beta-CM-11 ar putea fi absorbita ca atare sau ar fi scindata la beta-CM mai scurte de catre peptidazele din membrana vilozitatilor intestinale. Totusi, in plasma, precum si in membrana vilozitatilor intestinale s-a identificat o enzima, dipeptidil-peptidaza (DPP-IV), care scindeaza fragmente dipeptidice de la nivelul capatului N-terminal al peptidelor, dupa un rest aminoacidic de prolina sau alanina. Initial aceasta enzima scindeaza moleculele de beta-CM in fragmente mai mici inactive, insa se pare ca beta-CM inhiba treptat actiunea DPP-IV, permitand altor beta-CM sa traverseze mucoasa vilozitatolor intestinale intacte si sa-si exercite activitatea de tip opioid (7, 8, 9).

Absorbtia intestinala a peptidelor biologic active din lapte este favorizata de prezenta in lapte a unor molecule, care cresc permeabilitatea mucoasei intestinale (lactoza, substanta P).

Peptide opioide exogene eliberate din gluten. Faina de grau si, prin aceasta toate produsele de panificatie, pastele, produsele de patiserie, pizza, prajiturile si chips-urile contin gluten. Glutenul din faina de grau este o combinatie complexa de numeroase proteine diferite (ex. gliadina, glutenina, etc.). Din produsul, rezultat in urma digestiei enzimatice a glutenului, s-au identificat 5 peptide opioide diferite (gluten-exorfine sau gliadinofirne) si analogii lor (tabelul II) (5, 10, 11).

Tabelul II – LIPSĂ

Gluten-exorfina A5 este o secventa care se repeta de 15 ori in structura primara a gluteninei; in plus, din aceeasi structura primara s-au mai izolat o serie de analogi care demonstreaza grade diferite de activitate opioida. (5,10,11)

Gluten-exorfinele B si C nu au gasite in structura primara a gliadinei sau gluteninei, desi au fost identificate in produsul de digestie al glutenului, ca rezultat al actiunii enzimelor gastrointestinale. Cel mai probabil este ca acestea provin dintr-o alta proteina, apartinand complexului care este glutenul, proteina inca nedescrisa ca secventa.

Gluten-exorfina B5 este peptidul cu activitatea opioida cea mai puternica, atat din seria gluten-exorfinelor, cat si dintre toate peptidele opioide exogene naturale identificate vreodata.

Absorbtia si traversarea barierelor fiziologice. Se pare ca proteinele din faina de grau au capacitatea de a-si facilita propria absorbtie intestinala. Astfel, gliadina determina eliberarea de zonulin (zonula occludens toxin), molecula care are capacitatea de a largi jonctiunile epiteliului intestinal, favorizand absorbtia unor molecule peptidice. Efectul este egal atat pentru celiaci, cat si pentru non-celiaci, implicand ca diferenta nu consta in absorbtia diferita a proteinelor din grau, cat in reactia diferita la acestea consecutiv absorbtiei. Mai mult, a fost identificat un receptor pentru zonulin la nivelul creierului, sugerand ca gliadinele din plasma ar putea „deschide” si bariera hematoencefalica prin acelasi mecanism. Aceste rezultate sustin posibilitatea unor efecte la nivelul SNC (5,19).

Peptide opioide exogene eliberate din hemoglobina

Peptidele opioide exogene identificate in interiorul secventei hemoglobinei au fost denumite hemorfine. Astfel de peptide s-au identificat prin analiza digeratului gastric sau gastrointestinal. Incercarea de a obtine industrial hidrolizate de hemoglobina cu structura de exorfine a condus la sinteza unor peptide opioide intermediare, corespunzand secventei 31-40 din structura lantului beta al hemoglobinei – LVV hemorfina 7, Leu-Val-Val-Tyr-Trp-Gln-Arg-Phe (16).

RELATIA STRUCTURA ACTIUNE

1. Secventa aminoacidica a exorfinelor este importanta in primul rand din punctul de vedere al afinitatii si activitatii la nivelul receptorilor opioizi. Pentru majoritatea exorfinelor, prezenta tirozinei la capatul N-terminal este conditia sine qua non pentru interactiunea cu receptorii opioizi. Astfel, potentialul negativ localizat in vecinatatea gruparii hidroxilice fenolice a Tyr pare sa fie esential pentru fixarea pe situsul de legare al receptorilor opioizi.

Caracteristicile structurale prezente cu frecventa cea mai mare, atat in cazul peptidelor opioide endogene cat si exogene, sunt Tyr la capatul N-terminal, urmata de prezenta unui alt aminoacid aromatic in pozitia 3 sau 4 (in cazul enkefalinelor, Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu/Met).

Beta-cazomorfinele, beta cazorfina, precum si gluten exorfinele B, prezinta toate caracteristice secventei peptidice precizate (Tyr N-terminal, un al doilea reziduu aminoacidic aromatic, precum Phe sau Trp, in pozitia 3). De asemenea, in cazul unora dintre peptidele opioide atipice (beta cazomorfinele, beta cazorfina), o caracteristica definitorie pentru o potenta importanta a activitatii opioide este si prezenta unui reziduu de Pro in pozitia 2, deoarece s-a raportat ca Pro mentine orientarea corecta a lanturilor laterale ale Tyr si Phe adiacente (10, 22).

Pentru exorfinele sau analogii exorfinici lipsiti de reziduul aromatic in pozitia 3, cum este gluten exorfina C, o conditie esentiala pentru o buna activitate opioida este un reziduu aminoacidic alifatic, dar hidrofob (Ile, Nva, Nle, mai putin Leu, Val) (10).

Totusi, cel mai potent peptid opioid exogen izolat natural ramane gluten-exorfina B5 (Tyr-Gly-Gly-Trp-Leu), care prezinta atat Tyr la capatul N-terminal, cat si o mare similitudine secventiala cu Leu-enkefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu). S-a concluzionat de aici ca Leu in pozitia 5 este importanta pentru potenta opioida la nivelul receptorilor delta (10, 11).

Desi beta cazomorfinele au fost identificate in plasma umana consecutiv consumului de produse lactate, iar dupa unii autori ar traversa chiar bariera hemato-encefalica actionand la nivelul receptorilor opioizi centrali, ele raman structuri peptidice supuse actiunii peptidazelor plasmatice si, de aceea, actiunea lor este de scurta durata.

De aceea, s-au facut numeroase incercari de sinteza a unor secvente modificate de beta cazomorfine cu actiune mai durabila si o mai mare potenta analgezica. Cele mai promitatoare rezultate au fost obtinute prin amidarea la capatul C-terminal sau substitutia unui L-aminoacid cu D-aminoacidul respectiv (de exemplu: morficeptinul beta cazomorfin-4-amida; casokefamida D-Ala2,4, Tyr5-beta cazomorfin-4-amida). (36)

Exista totusi si exceptii, cum sunt exorfinele din alfa-cazeina sau gluten exorfinele A. Pentru gluten-exorfinele-A elementul structural constant este glicina (Gly) la capatul N-terminal. In cazul analogilor de gluten exorfine A, la care Gly este substituita cu un alt aminoacid se constata diminuarea activitatii. Alta caracteristica unica, care deosebeste aceste exorfine de restul exorfinelor si endorfinelor este prezenta a 2 reziduuri de Tyr consecutive.

2. Un alt fenomen pentru care secventa aminoacidica are o importanta majora este absorbtia in forma activa, nescindata a exorfinelor din lumenul intestinal.

S-a demonstrat ulterior ca pro-cazomorfinele sunt rezistente la proteoliza enzimelor gastrice si pancreatice, datorita caracterului hidrofob al moleculei, conferit de reziduurile de prolina (Pro). Se pare ca prezenta reziduurilor de prolina (Pro) din structura exorfinelor ar inhiba hidroliza la nivel intestinal. Mai mult, peptidele care contin in structura aminoacizi cu lanturi alifatice nonpolare sau aromatice sunt rezistente si la fermentatia microbiana (9).

PROPRIETATILE FUNCTIONALE ALE EXORFINELOR

S-a investigat afinitatea pentru receptorii opioizi si activitatea farmacologica a peptidelor opioide exogene, endorfinele. Din intregul grup, cel mai bine investigate au fost beta-cazomorfinele si unii derivati sintetici ai acestora, precum morficeptinul (derivat amidic).

Exorfinele au demonstrat afinitate pentru receptorii opioizi µ, asociati cu analgezia, deprimarea respiratiei, constipatia si dependenta (toate peptidele din lapte, cu exceptia celor derivate din a cazeina) si delta, asociati cu analgezia (exorfinele din alfa cazeina). Fragmentul beta-CM-5 a indus cea mai puternica activitate de tip opioid. Morficeptinul este cel mai puternic agonist pe receptorul µ (de 25 de ori mai puternic decat beta-CM-5).

Antagonisti opioizi au fost utilizati pentru identificarea subtipurilor de receptori asupra carora actioneaza exorfinele, precum si a structurilor unde se manifesta rolurile acestora.

Studii functionale au demonstrat ca exorfinele determina efecte variate, in functie de nivelul la care actioneaza (Fig. 1).

– Exorfinele intarzie golirea gastrica si inhiba tranzitul intestinal (actiune antidiareica) la variate specii, actionand asupra receptorilor opioizi µ centrali (s-a observat ca strabat bariera hematoencefalica, se cupleaza cu receptorii opioizi centrali, determina consecutiv eliberarea de opioizi endogeni din hipofiza sau medulara suprarenala, opioizi care actioneaza pe neuronii mezenterici intestinali) si mezenterici (hiperpolarizare membranara a neuronilor mezenterici care inhiba descarcarile neuronale si prin aceasta inhiba eliberarea de acetilcolina) (8).

– Exorfinele cresc nivelul plasmatic postprandial de insulina, somatostatin si polipeptid pancreatic la administrarea orala, cu influenta asupra reglarii nivelului de glucoza postprandial si comportamentului alimentar. Faptul ca exorfinele, si in special cazomorfinele, determina intarzierea golirii gastrice, induce un efect de satietate prin distensia stomacului si declansarea unor reflexe vagale. Totusi, participarea vagului implica si alti stimuli non-gastrici, cum sunt prezenta unor nutrienti specifici in intestin sau eliberarea unor peptide, precum colecistokinina, care participa la intirzierea golirii gastrice. Recent, s-a demonstrat ca exorfinele induc satietatea, actionand atat prin activarea receptorilor opiozi mezenterici, cat si a receptorilor pentru colecistokinina A (2, 26, 28).

– Exorfinele moduleaza transportul intestinal al electrolitilor, in sensul stimularii absorbtiei acestora si contribuie, inca o data, la actiunea antidiareica citata mai sus. Actiunea este realizata in conditiile prezentei in lumenul intestinal a exorfinelor rezultate din digestia proteolitica a laptelui, in special, dar si a glutenului din grau, mediata de receptorii opioizi de la nivel intestinal.

– Este de asemenea posibil ca, in plus fata de rolul lor ca reglatori exogeni, o serie de exorfine provenite din lapte sa intervina in reglarea endocrina a sarcinii, probabil prin intermediul eliberarii de prolactina. Astfel, probabil, in tesutul glandei mamare se elibereaza cazomorfine, care ulterior au fost identificate in plasma femeilor periparturiente, de unde ajung sa actioneze la nivelul receptorilor opioizi. Sistemul cardiovascular la mamiferele gravide sau care alapteaza pare sa reprezinte o alta tinta a cazomorfinelor, cu functii cardioprotective, datorita efectului lor inotrop pozitiv si antiaritmic.

– O circumstanta deosebita este reprezentata de rolul laptelui matern la nou-nascut. Se pare ca la acestia laptele matern, prin exorfinele pe care le contine, are unele proprietati „addictive”, mentinand apetitul nou-nascutului pentru laptele matern; de asemenea, laptele matern ar avea proprietati sedative si de a induce somnul.

– Exorfinele moduleaza raspunsul imun; administrate oral, exorfinele interctioneaza cu componentele sistemului imun ale mucoasei intestinale, cel mai probabil prin receptorii opioizi ai limfocitelor din lamina propria. Pentru exorfinele derivate din cazeina, s-a demonstrat ca rolul imunomodulator consta in stimularea proliferarii limfocitelor umane si a fogocitozei la macrofage.

– Consecutiv administrarii intracerebroventriculare a exorfinelor (de ex., b cazomorfine) s-a demonstrat o actiune analgezica semnificativa, insa este discutabil daca administrarea orala a proteinelor precursoare sau a laptelui, chiar in cantitati mari, ar avea acelasi efect.

Desi exorfinele pot fi eliberate intr-un numar mare in lumenul gastrointestinal, absorbtia acestor peptide este neregulata, cu mari variatii in producerea simptomelor caracteristice substantelor opioide,cea ce face ca interpretarea unor astfel de date sa fie deosebit de greu de cuantificat.

EXORFINELE, TERAPIA NUTRITONALA SI BOLILE PSIHICE

Studii recente aduc tot mai numeroase argumente, privind implicarea receptorilor sistemului opioid in modularea unor anormalitati biochimice la indivizii cu o serie de tulburari psihice – depresie, schizofrenie, autism, dependente alimentare. In conditiile in care opioizi, cum sunt exorfinele, sunt prezenti in alimentatia zilnica, s-a impus clarificarea mecanismelor prin care exorfinele ar modula activitatea psihica a acestor bolnavi (27).

Autismul, caracterizat de exprimarea emotionala redusa si non-responsivitatea la stimuli durerosi, ar putea fi determinat de un sistem opioid hiperactiv. Mai mult, s-au descris o serie de similaritati intre unele dintre simptomele autismului si efectele utilizarii indelungate a morfinei. Astfel, s-a teoretizat posibilitatea ca la copiii cu autism sa existe si niveluri crescute de beta-endorfina.

Independent de aceasta, in urina copiilor cu autism s-au identificat o serie de peptide anormale. Cam in aceeasi perioada au fost identificate exorfinele, care sunt eliberate din proteine precursoare alimentare in lumenul intestinal, de unde trec apoi in singe. Se pare ca la autisti absorbtia acestor peptide din lapte sau gluten este exagerata, comparativ cu populatia normala. Consecutiv, majoritatea sunt excretate in urina, insa se pare ca o parte ajung la nivelul SNC. Aici, exorfinele fie exercita un efect opioid direct, fie formeaza complexe ireversibile cu peptidazele, care scindeaza endorfinele naturale, fenomene care sunt mai evidente la bolnavii de autism (la care s-au inregistrat si niveluri plasmatice crescute de endorfine nemetabolizate). De asemenea, s-a observat la copiii cu autism o preferinta pentru consumul restrictiv de paine, paste, cereale si lapte, toate alimente cu continut de exorfine, comportament asemanator cu adictia (27, 29).

Toate aceste observatii au contribuit la formularea unei teorii exorfinice a autismului. S-a speculat ca autismul ar putea fi consecinta unor multiple anormalitati intestinale:

– o absorbtie excesiva, din cauza afectarii jonctiunilor stranse dintre celulele epiteliale ale vilozitatilor intestinale (fig. 2);

– o scindare insuficienta a peptidelor capabile sa interactioneze cu sistemul opioid; s-a observat la pacientii cu autism o atenuare a enzimei DPP-IV (down-regulation) (6).

Se considera, in prezent, ca beta-CM7 ar fi principalul promotor al simptomelor din autism. (1)

Teoria exorfinica a autismului a condus la formularea unor directii terapeutice, care au dovedit eficienta teraputica, in sensul ameliorarii simptomatologiei:

– the Sunderland protocol – o dieta care exclude treptat sursele de cazeina si gluten din alimentatie; rezultatele apar de regula la 3 saptamani dupa intreruperea cazeinei si 3 luni dupa eliminarea glutenului din alimentatie.

– corectarea disfunctiei de metabolizare a proteinelor/peptidelor, prin administrarea produse enzimatice sau agenti genomeceutici. Agentii genomeceutici sunt nutrienti naturali, care pot influenta structura unei gene sau transcriptia produsului genei respective, sau cantitatea in care este generat acesta. Astfel, s-a constatat ca galactoza determina cresterea expresiei enzimei DPP-IV in celulele epiteliale, favorizand in acest fel scindarea exorfinelor la peptide mai mici, inactive (3).

Alte disfunctii neurologice si comportamentale

In plus fata de observatiile realizate la copii cu autism, s-au inregistrat o serie de modificari ale profilului de absorbtie a exorfinelor si la pacienti cu alte afectiuni neurologice si comportamentale. Astfel, la adulti diagnosticati cu schizofrenie, depresie, epilepsie, s-au identificat anticorpi anti-gliadina (IgA), a caror prezenta poate fi explicata numai in conditiile in care gliadina sau peptidele rezultate prin scindarea acesteia au ajuns in sange, trecand de bariera reprezentata de mucoasa intestinala. S-a formulat ipoteza conform careia modificarile psihice din schizofrenie, de exemplu, sunt rezultatul, cel putin in parte, al interventiei exorfinelor.

Conform acestei ipoteze nou formulate – ipoteza excesului de opioizi, aceste peptide opioide exogene ar perturba neurotransmisia si rolurile reglatoare normale exercitate de peptidele opioide endogene (endorfine/enkefaline). Argumentele in sprijinul acestei ipoteze sunt atat de ordin clinic, derivate din observatia ca pacientii cu astfel de tulburari neuropsihice la care se restrictioneaza consumul de alimente care contin exorfine, vor inregistra ameliorarea simptomatologiei. Pe de alta parte, studii realizate pe animale de laborator cu administrarea de exorfine au demonstrat instalarea unui tablou comportamental care prezenta similaritati cu cel din autism sau schizofrenie (33).

REMARCI FINALE

Consumul de alimente care contin faina de grau, are capacitatea de a declansa un ciclu de alimentatie complusiva, cu sindrom de abstinenta la incetarea administrarii, un real comportament addictiv.

In mod evident, efectul proteinelor alimentare este mult mai complex decat s-a considerat pana acum. Astfel, daca pana in prezent proteinele alimentare erau privite doar din punctul de vedere al valorii lor nutritive, in viitor se va acorda atentie actiunii farmacologice a unor fragmente proteice care sunt generate in cursul digestiei sau procesarii alimentelor – exorfinele fiind implicate in modularea digestiei, apetitului, functiilor endocrine sau imunologice. Astfel, daca rolurile fiziologice ale unor asemenea peptide sunt inca discutabile, aplicatiile potentiale ale acestora au suscitat un mare interes in comunitatea stiintifica.

S-a creat conceptul de „alimente functionale”, care ar putea fi imbogatite cu astfel de exorfine. In prezent, majoritatea dintre exorfinele sintetizate industrial (cele mai multe fiind din seria cazomorfinelor obtinute din lapte) sunt folosite ca substante farmacologic active in studii experimentale, fara identificarea unor utilizari terapeutice la om. Exista totusi cateva incercari de a introduce astfel de suplimente alimentare, continand exorfine obtinute industrial din proteinele lactate, de exemplu, pentru inceput pentru proprietatile lor anti-stres (PRODIPET F 200, Ingredia, ARRAS, France) (14, 16, 17, 18).

Exista astazi un tot mai mare interes pentru producerea de peptide biologic din diferite surse. Obstacolele care intarzie realizarea acestui deziderat pe cale industriala sunt reprezentate de lipsa unor tehnologii adecvate.